鲁迅和郭沫若都是新文化运动的风云人物，用周恩来的话说鲁迅自称是‘革命军马前卒’，郭沫若就是革命队伍中人，鲁迅是新文化运动中的导师，郭沫若便是新文化运动的主将。两人生前也曾有过相交、相见的愿望,可惜却由于双方在文学上的主张和政治态度的不同而屡屡失之交臂，竟至终生未谋一面。
郭沫若对鲁迅的印象，是读了鲁迅于1920年10月10日，发表在《时事新报》（五四时期有重大影响的报纸）副刊《学灯》上的一篇小说《头发的故事》。据说这是他第一次看见的中国近代小说，认为鲁迅的观察很深刻，笔调很简练，但同时又觉得他的感触太枯燥，笔调暗淡，总有点和自己的趣味相反。郭沫若还坦言，这种感觉直到他的《呐喊》为止。
正因如此，当郁达夫劝郭沫若再读《故乡》和《阿Q正传》时，他就没有再去读了。由于当时《学灯》同时收刊了四篇文章：第一篇是周作人译的日本小说，第二篇是鲁迅的《头发的故事》，第三篇是郭沫若的《棠棣之花》（第一幕），第四篇是茅盾译的爱尔兰作家的独幕剧。他在表面上评价了鲁迅的小说和周作人的译作，认为小说是创作的文章，为 处女，译文是翻译别人的东西，为 媒婆，处女应当尊重，媒婆应当稍加遏抑。意思是鲁迅的小说应该得到尊重，不应排在周作人的译文后面。实际上是为将自己的文章放在第三位感到不满。
鲁迅不但不领这个情，还感到厌恶。说郭沫若的主张我是见过的，但意见不能相同，总以为处女并不妨去做媒婆。在谈到郭沫若的翻译风格时，鲁迅说:我对于郭沫若先生的翻译，不大放心，他太聪明，又胆大。
1921年，郭沫若、成仿吾、郁达夫等人组织成立创造社，成仿吾等年轻气盛的少壮派撰文批评鲁迅的《呐喊》：《阿Q正传》为浅薄的纪实的传记，《狂人日记》、《孔乙己》、《药》更是浅薄、庸俗的自然主义作品，只有《不周山》一篇，虽然也还有不能令人满足的地方，却仍不失为纯文艺的杰作。
鲁迅对此极不高兴，说:他的‘庸俗’的罪名，几斧砍杀了《呐喊》，只推《不周山》为佳作——自然也仍有不好的地方。
你成仿吾不是推崇《不周山》吗，因此在《呐喊》再版时，鲁迅就偏偏将《不周山》从中删除出去，以向这位‘魂灵’回敬了当头一棒。
1924年，鲁迅在杂文《论照相之类》写道:近来则虽是奋战忿斗，做了这许多作品的如创造社诸君子，也不过印刷过很小的一张三人的合照，而且是铜板而已。这里的三人就是郭沫若、成仿吾和郁达夫。另外还说创造社同人在还末‘革命’的时候，就已经将‘语丝派’中的几个人看作眼中钉。这几个人自然也包括他鲁迅。
1926年，在厦门大学任教的鲁迅因受不了人事纠葛，萌生了去意。10月27日，在广州女子师范学校执教的许广平致信鲁迅，希望他尽快来广州中山大学任教。广州是创造社的基地，创造社的成员大多在被称为左派学校的中大任教。鲁迅给许广平回信说:今天看见中大考试委员会名单，文科中人多得很……郭沫若、郁达夫也在，那么，我的去不去似乎没有多大关系，可以不必急急赶到了。随后又去信向许广平解释:其实我也还有一点野心，也想到广州后，对于绅士仍然加以打击……第二是与创造社联合起来，造一条战线，更向旧社会进攻，我再勉力写些文字。可见鲁迅对创造社已有了些许好感，他告诉许广平，自己与郭沫若及创造社的关系，是因为有好事者从中挑拨所致，和狂飙社的高长虹（曾追求过许广平） 捏造许多会话（如说我骂郭沫若之类）。
直到1927年1月，鲁迅才离开夏门来到广州，而此时郭沫若早已投笔从戎，随国民革命军北伐，离开了广州。
1927年10月，鲁迅偕许广平离开广州到上海定居，经过一段时间的思考，已有意与创造社和好，他在致信李霁野的信中说出了自己的看法:创造社和我们，现在感情似乎很好。他们在南方颇受压迫了，可叹。看现在文艺方面用力的，似只有创造、未名、沉钟三社，别的没有。这三社若沉默，中国全真成了沙漠了。
他们终于想到了一起，都主张恢复《创造周报》，以作为共同园地。１９２７年１２月３日、４日，《时事新报》连续两刊登了一则广告，将鲁迅 列为周报的特约撰述员名单，排在首位，其次是化名为麦克昂的郭沫若；在１９２８年１月１日出版的《创造月报》上又刊发启事，公布了一长串的特约撰述员名单，鲁迅仍列在首位。眼看就要携手合作的好局面，动因成仿吾去了一趟日本，而宣告破产。日本的左倾文学，使成仿吾更加理直气壮。他和李初犁、冯乃超等人，反对联合鲁迅，认为鲁迅的文学思想与革命文学大相径庭。
《创造周报》联合计划至此中止，而代之以《文化批判》，冯乃超发表《艺术与社会生活》，第一次用无产阶级革命文学的概念，将矛头指向鲁迅，批评他常追怀过去的昔日，追悼没落的封建情绪……在无聊赖地跟他弟弟说几句人道主义的美丽的说话，隐遁主义！成仿吾甚至撰文笔伐鲁迅这位胡子先生倒是我们中国的堂·吉诃德——堂鲁迅！郭沫若是创造社的主心骨，自然要参加对鲁迅的思想倾向和文学观念大加挞伐。
创造社责难鲁迅的文章，一篇接着一篇，连绍兴师爷的字眼都用上了：词锋诚然刁滑得很，因为这是他们师爷派的最后的武器甚至还拿鲁迅的籍贯、家族等作为人身攻击的材料。他们称鲁老爷子是:代表着有闲的资产阶级，或者睡在鼓里的小资产阶级，惹出了我们文坛的老骑士鲁迅出来献一场乱舞。现在就让我们来看他这老态龙钟的乱舞罢。
鲁迅曾以《醉眼中的朦胧》和《我的年纪气量和态度》等文章回应批评。郭沫若则以杜荃的笔名在《创造月刊》发表《文艺战线上的封建余孽》，更猛烈地批评鲁迅像这样尊重籍贯，尊重家族，尊重年纪，甚至于尊重自己的身体发肤，这完全是封建时代的观念。
当鲁迅和陈源、高长虹等人大打文笔仗时，郭沫若却说他们都是非正义的，毫无原则地将鲁迅与陈、高之间的论战，说成是 帝国主义者间因利害冲突而战，是猩猩和猩猩战，人可以从旁批判它们的曲直，谁个会去帮助哪一个猩猩？为逞一时之快，他甚至骂鲁迅为:资本主义以前的一个余孽、是一位不得志的Fascist（法西斯谛）！。
看他们如此以谩骂加人身攻击，郁达夫气愤不过，认为创造社和郭沫若等情绪化的行为，太令人失望，便仿杜甫《戏为六绝句》，作了一首诗赠与鲁迅，以示声援:醉眼朦胧上酒楼，呐喊彷徨两悠悠。蚍蜉撼树不自量，不废江河万古流。
面对青年人的围攻，鲁迅内心虽然感到凄婉，但还是采取了冷静的态度，所进行的反击也仅仅是只言片语，往往是给我十刀，我只还他一箭，始终保持着仁者风范和长者胸怀。
1927年10月至1928年2月间，鲁迅和郭沫若同在上海，都是日本书店老板内山完造的朋友，内山书店经常可见他们的身影。可是，两人竟然未谋一面，此中缘由恐怕只他们自己最清楚。
内山完造曾将他们两人进行过比较，说:鲁迅和郭沫若的性格稍有不同。郭沫若从事政治，具有政治家的气质，鲁迅先生是纯粹的、地道的文学家，一旦表明自己的意见，就永不动摇，至今不渝。一个具有政治家的倾向，一个具有文化人的倔犟个性，当然都不会主动屈就对方，以弥合感情的缝隙，唯一的办法只能是回避、躲闪，以避免哪怕是邂逅时的尴尬和不安。
至今，他们之间还有一段难以厘清的悬案。上世纪20年代初，法国作家罗曼.罗兰致鲁迅信，因寄到创造社而杳无音迅。1933年12月19日，鲁迅在写姚克的信中特意提及此事:罗兰的评语，我想将永远找不到。据译者敬隐渔说，那是一封信，他便寄给创造社——他久在法国，不知道这就是很讨厌我的——请他们发表，而从此就永无下落。
1936年，鲁迅的肺病日见严重，身体每况愈下，而此时，左翼阵营内部发生了民族革命战争的大众文学和国防文学的口号之争。国防文学的口号是周扬、夏衍等人最早提出的，并作为上海进步文艺界的统一政策。
最初，郭沫若对国防文学的口号，也有不甚了了之处，认为国是蒋介石统治着，所以，用‘国防’二字来概括文艺创作，恐怕不妥。但他最终还是接受了国防文学的口号，而不同意民族革命战争的大众文学的口号，认为鲁迅等人标新立异所提出的口号，是错误了的理论和举动。鲁迅等在提出民族革命战争的大众文学口号时，本想和郭沫若商量，可正如鲁迅所说，由于郭沫若先生远在日本，被侦探监视着，连去信问也不方便。
8月上旬，鲁迅在《答徐懋庸并关于抗日统一战线问题》的公开信中，对两个口号之争发表了自己的意见：我很同意郭沫若先生的‘国防文艺应是广义上的爱国主义的文学’和‘国防文艺是作家关系间的标帜，不是作品原则上的标帜’的意见。明确表示民族革命战争的大众文学口号也不是我一个人的‘标新立异’，是几个人大家经过一番商议的，茅盾先生就是参加商议的一个。信中还谈到:我和郭沫若、茅盾两位，或相识，或未尝一面，或未冲突，或曾用笔墨相讥，但大战斗却都为着同一目标，决不日夜记着个人恩怨。然而小报却偏喜欢记些鲁比茅如何，郭对鲁又怎样，好像我们只争座位，斗法宝。
郭沫若读后深感愧疚，对鲁迅态度很鲜明，见解也很正确的观点，表示长衣佩服。8月30日，郭沫若发表了《蒐苗的检阅》一文，向鲁迅表示歉意:我自己究竟要比鲁迅年轻些，加以素不相识，而又相隔很远，对于先生便每每生揣测。就如这次的纠纷吧，我在未读那篇万言书之前，实在没有摩触到先生的真意。读了之后才明白先生实在是一位宽怀大量的人，是‘决不日夜记着个人恩怨’的。因此我便感觉着问题解决的曙光。
曙光就在眼前，鲁迅与郭沫若之间的误解原本是可以烟消云散的，只是天妒英才。1936年 10月19日凌晨5时25分， 鲁迅在上海的寓所不幸病逝。郭沫若和鲁迅终未谋面，他们之间的隔阂也未能冰释，这成为郭沫若一生的遗憾。鲁迅逝世后，郭沫若高度评价其为中国之伟大人物。